Dicloridrato de sapropterina para o tratamento de pacientes com fenilcetonúria a partir de cinco anos de idade / Sapropterin dihydrochloride for the treatment of patients with phenylketonuria from five years of age

CONTEXTO: Fenilcetonúria (FNC) é uma doença genética, autossômica recessiva, de erro inato do metabolismo no aminoácido fenilalanina. A mutação do gene o qual codifica a enzima hepática fenilalanina-hidroxilase (FAH) altera a conversão de fenilalanina em tirosina, causando um acúmulo de fenilalanina no sangue. O nível elevado de fenilalanina (FAL) no sangue é neurotóxico e leva aos defeitos no desenvolvimento neuromotor e neurocognitivo. A doença é rara, mas pode variar sua prevalência ao redor do mundo, de 1: 10.000 até 1:200.000. No Brasil, estima-se prevalência de 1:30.402 recém-nascidos, identificados pela triagem neonatal por meio do teste do pezinho, no âmbito do PNTN do MS. O controle da concentração de FAL no sangue com orientação de uma dieta restritiva de consumo de FAL e suplemento alimentar é o tratamento preconizado em todo o mundo, e deve ser utilizada pela vida toda com início precoce, até o 10º dia de vida. Devido à falta de aderência à dieta pelas crianças e pelos adultos, o uso de dicloridrato de sapropterina poderia aumentar a tolerância ao consumo de FAL natural, principalmente em indivíduos acima de 5 anos de idade. PERGUNTA: Dicloridrato de sapropterina é eficaz e seguro para o tratamento da fenilcetonúria (FNC) a partir de 5 anos de idade? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Há 2 ensaios clínicos randomizados, com baixo risco de viés, que avaliaram a eficácia do dicloridrato de sapropterina na diminuição de FAL no sangue, que mostraram serem eficazes no curto prazo (6 a 10 semanas). Há 1 ensaio clínico randomizado que avaliou os efeitos clínicos, na melhora dos sintomas da TDAH, em pacientes com FNC, e demonstrou melhora de atenção, identificado em uma subescala do escore quando comparado ao grupo controle de dieta isolada. Há estudos observacionais com pacientes que fizeram uso da sapropterina por até 7 anos, e que avaliaram a segurança e o aumento na tolerância ao consumo de FAL natural. Os efeitos adversos são leves e de fácil resolução e a melhora na tolerabilidade ao consumo de FAL natural foi mantida ao longo do tempo. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Um modelo analítico de decisão foi desenvolvido para uma análise de custo-efetividade incremental do dicloridrato de sapropterina em conjunto com fórmula metabólica versus apenas uso de fórmula metabólica. O modelo de Markov foi utilizado e modelado com ciclos anuais. O modelo assume que uma coorte de 1.000 pacientes entra no modelo e são designados para os grupos de tratamento. O valor incremental da razão de custoutilidade (RCUI) foi de R$ 1.131.036/QALY. No entanto, as probabilidades de transição utilizadas no modelo de Markov não estão claras e podem afetar o resultado de forma significativa. AVALIAÇÃO DO IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Para o cenário base, estima-se que no primeiro ano o impacto orçamentário incrementalseja de R$ 30.096.210,00 e ao longo dos 5 anos o valor acumulado de R$ 241.464.528,00. A principal limitação da estimativa do impacto orçamentário é o market share e a quantidade utilizada no tratamento atual, que assume uso de 15mg/kg/dia e consumo máximo de proteína do suplemento alimentar em todos os pacientes, podendo subestimar o impacto orçamentário incremental. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O pequeno número de indivíduos incluídos nos ensaios clínicos randomizados, e os desfechos intermediários analisados em seguimento curto, gera incerteza na efetividade clínica, principalmente no uso de longo prazo. Por outro lado, as coortes de registro com até 7 anos ajudam a entender que é uma tecnologia com perfil de segurança aceitável. Na análise econômica, ainda há muitos dados que são baseados em opinião de especialistas e não está claro se as probabilidades utilizadas são robustas. Desta forma, há elevado grau de incerteza na eficiência desta tecnologia. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Considerou-se que após apreciação inicial do parecer técnico-científico, as evidências deixam dúvidas quanto ao benefício na melhora na qualidade de vida e em aspectos neuropsicológicos. Será solicitado para a próxima reunião um especialista no assunto para melhor entendimento dos benefícios da tecnologia. Além disso, no modelo econômico apresentado pelo demandante, há quantidade considerável de incertezas nos parâmetros utilizados na modelagem. Assim, a Conitec em 03/03/2021, recomendou a não incorporação no SUS do dicloridrato de sapropterina para o tratamento da fenilcetonúria em crianças acima de 5 anos de idade. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da Conitec foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 22 entre os dias 22/03/2021 e 12/04/2021. Foram recebidas 2098 contribuições, sendo 243 contribuições de cunho técnico-científico e 1855 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 96% discordavam da recomendação preliminar da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 97ª Reunião Ordinária, no dia 05/05/2021, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do dicloridrato de sapropterina para o tratamento da fenilcetonúria acima de 5 anos de idade. Os membros da Conitec consideraram que não houve adição de evidências e mesmo com as novas considerações da avaliação econômica, o custo do tratamento em relação a efetividade alcançada mostrou-se com uma razão de custo-utilidade incremental expressiva, aquém das possibilidades de ser uma tecnologia eficiente para o SUS. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 614/2021. DECISÃO: Não incorporar o dicloridrato de sapropterina para o tratamento da fenilcetonúria em crianças acima de 5 anosde idade, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 29, publicada no Diário Oficial da União nº 129, seção 1, página 80, em 12 de julho de 2021.

Dicloridrato de sapropterina para o tratamento de pacientes com fenilcetonúria a partir de cinco anos de idade / Sapropterin dihydrochloride for the treatment of patients with phenylketonuria from five years of age

CONTEXTO: Fenilcetonúria (FNC) é uma doença genética, autossômica recessiva, de erro inato do metabolismo no aminoácido fenilalanina. A mutação do gene o qual codifica a enzima hepática fenilalanina-hidroxilase (FAH) altera a conversão de fenilalanina em tirosina, causando um acúmulo de fenilalanina no sangue. O nível elevado de fenilalanina (FAL) no sangue é neurotóxico e leva aos defeitos no desenvolvimento neuromotor e neurocognitivo. A doença é rara, mas pode variar sua prevalência ao redor do mundo, de 1: 10.000 até 1:200.000. No Brasil, estima-se prevalência de 1:30.402 recém-nascidos, identificados pela triagem neonatal por meio do teste do pezinho, no âmbito do PNTN do MS. O controle da concentração de FAL no sangue com orientação de uma dieta restritiva de consumo de FAL e suplemento alimentar é o tratamento preconizado em todo o mundo, e deve ser utilizada pela vida toda com início precoce, até o 10º dia de vida. Devido à falta de aderência à dieta pelas crianças e pelos adultos, o uso de dicloridrato de sapropterina poderia aumentar a tolerância ao consumo de FAL natural, principalmente em indivíduos acima de 5 anos de idade. TECNOLOGIA: Dicloridrato de sapropterina (KUVAN®). PERGUNTA: Dicloridrato de sapropterina é eficaz e seguro para o tratamento da fenilcetonúria (FNC) a partir de 5 anos de idade? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Há 2 ensaios clínicos randomizados, com baixo risco de viés, que avaliaram a eficácia do dicloridrato de sapropterina na diminuição de FAL no sangue, que mostraram serem eficazes no curto prazo (6 a 10 semanas). Há 1 ensaio clínico randomizado que avaliou os efeitos clínicos, na melhora dos sintomas da TDAH, em pacientes com FNC, e demonstrou melhora de atenção, identificado em uma subescala do escore quando comparado ao grupo controle de dieta isolada. Há estudos observacionais com pacientes que fizeram uso da sapropterina por até 7 anos, e que avaliaram a segurança e o aumento na tolerância ao consumo de FAL natural. Os efeitos adversos são leves e de fácil resolução e a melhora na tolerabilidade ao consumo de FAL natural foi mantida ao longo do tempo. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Um modelo analítico de decisão foi desenvolvido para uma análise de custo-efetividade incremental do dicloridrato de sapropterina em conjunto com fórmula metabólica versus apenas uso de fórmula metabólica. O modelo de Markov foi utilizado e modelado com ciclos anuais. O modelo assume que uma coorte de 1.000 pacientes entra no modelo e são designados para os grupos de tratamento. O valor incremental da razão de custoutilidade (RCUI) foi de R$ 1.131.036/QALY. No entanto, as probabilidades de transição utilizadas no modelo de Markov não estão claras e podem afetar o resultado de forma significativa. AVALIAÇÃO DO IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Para o cenário base, estima-se que no primeiro ano o impacto orçamentário incrementalseja de R$ 30.096.210,00 e ao longo dos 5 anos o valor acumulado de R$ 241.464.528,00. A principal limitação da estimativa do impacto orçamentário é o market share e a quantidade utilizada no tratamento atual, que assume uso de 15mg/kg/dia e consumo máximo de proteína do suplemento alimentar em todos os pacientes, podendo subestimar o impacto orçamentário incremental. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O pequeno número de indivíduos incluídos nos ensaios clínicos randomizados, e os desfechos intermediários analisados em seguimento curto, gera incerteza na efetividade clínica, principalmente no uso de longo prazo. Por outro lado, as coortes de registro com até 7 anos ajudam a entender que é uma tecnologia com perfil de segurança aceitável. Na análise econômica, ainda há muitos dados que são baseados em opinião de especialistas e não está claro se as probabilidades utilizadas são robustas. Desta forma, há elevado grau de incerteza na eficiência desta tecnologia. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Considerou-se que após apreciação inicial do parecer técnico-científico, as evidências deixam dúvidas quanto ao benefício na melhora na qualidade de vida e em aspectos neuropsicológicos. Será solicitado para a próxima reunião um especialista no assunto para melhor entendimento dos benefícios da tecnologia. Além disso, no modelo econômico apresentado pelo demandante, há quantidade considerável de incertezas nos parâmetros utilizados na modelagem. Assim, a Conitec em 03/03/2021, recomendou a não incorporação no SUS do dicloridrato de sapropterina para o tratamento da fenilcetonúria em crianças acima de 5 anos de idade. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da Conitec foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 22 entre os dias 22/03/2021 e 12/04/2021. Foram recebidas 2098 contribuições, sendo 243 contribuições de cunho técnico-científico e 1855 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 96% discordavam da recomendação preliminar da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 97ª Reunião Ordinária, no dia 05/05/2021, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do dicloridrato de sapropterina para o tratamento da fenilcetonúria acima de 5 anos de idade. Os membros da Conitec consideraram que não houve adição de evidências e mesmo com as novas considerações da avaliação econômica, o custo do tratamento em relação a efetividade alcançada mostrou-se com uma razão de custo-utilidade incremental expressiva, aquém das possibilidades de ser uma tecnologia eficiente para o SUS. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 614/2021. DECISÃO: Não incorporar o dicloridrato de sapropterina para o tratamento da fenilcetonúria em crianças acima de 5 anosde idade, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 29, publicada no Diário Oficial da União nº 129, seção 1, página 80, em 12 de julho de 2021.

Pegvaliasa en fenilcetonuria / Pegvaliase in phenylketonuria

CONTEXTO: La fenilcetonuria es un trastorno autosómico recesivo causado por deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH) que convierte la fenilalanina (PHE, su sigla del inglés Phenylalanine) em tirosina, en presencia del cofactor no proteico BH4 (tetrahidrobiopterina). El sistema puede fallar si el defecto enzimático se encuentra en la PAH o en el cofactor BH4. Existen grandes variaciones en la incidencia de fenilcetonuria por grupo étnico. La incidencia de fenilcetonuria en caucásicos es de 1 en 10.000, mientras que en afroamericanos es de 1 en 200.0004. En EE.UU. se estima una incidencia de 1:12.707 nacidos vivos, mientras que en Latinoamérica oscila de 1: 12.473 a 1: 161.748 nacidos vivos. No se dispone de datos específicos acerca de la incidência de esta patología en la Argentina. TECNOLOGÍA: Pegvaliasa es una fenilalanina amonio liasa recombinante pegilada (rAvPAL) derivada de la cianobacteria Anabaena variabilis. La rAvPAL convierte la fenilalanina en amoníaco y ácido trans-cinámico, que se metabolizan en el hígado y se excretan por vía intestinal y urinaria, respectivamente. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de pegvaliasa en fenilcetonúria. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura (PC) de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron dos ensayos clínicos controlados aleatorizados, un estudio observacional, tres guías de práctica clínica y ocho informes sobre políticas de cobertura acerca del uso de pegvaliasa em fenilcetonuria. CONCLUSIÓN: No se encontró evidencia acerca del uso de pegvaliasa en pacientes con fenilcetonuria no candidatos a recibir sapropterina. Evidencia de baja calidad acerca de la adición de pegvaliasa a la dieta en pacientes con fenilcetonuria y mal control metabólico, sugiere que su uso reduciría los niveles de fenilalanina em sangre y mejoraría el aspecto cognitivo conductual de los pacientes en el largo plazo. Sin embargo, estos beneficios clínicos deben considerarse junto a la aparición de eventos adversos serios como la anafilaxia que se ha reportado hasta en un 2,7% de los pacientes que recibió este tratamiento, debiendo suspenderlo. Las guías de práctica clínica relevadas que mencionan el uso de pegvaliasa, indican que el empleo de la misma debe ser evaluado en forma personalizada para cada paciente. Respecto a las políticas de cobertura, financiadores públicos de Alemania dan cobertura a su uso, lo mismo que los financiadores privados de los Estados Unidos relevados. Otros financiadores públicos de Europa, consideran la evidencia disponible insuficiente como para emitir una recomendación de cobertura. En la Argentina no se encuentra autorizada su comercialización y por lo tanto tampoco se encuentra contemplada su cobertura en el Programa Médico Obligatorio ni se recupera a través del Sistema Único de Reintegro La costo-efectividad de esta droga es incierta en la Argentina.

Sapropterina para o tratamento da fenilcetonúria / Sapropterin for treatment of phenylketonuria

INTRODUÇÃO: A FNC por deficiência de fenilalanina hidroxilase (FAH) é uma doença de padrão de herança autossômico recessivo, sendo classificada em FNC clássica, FNC leve ou hiperfenilalaninemia (HFA) não-FNC. A fenilalanina (FAL) é um aminoácido essencial, metabolizado no fígado pela enzima FAH e convertida no aminoácido tirosina (TIR). A não conversão de FAL em TIR leva ao aumento dos níveis plasmáticos de FAL e redução dos níveis de TIR. A doença não tratada caracteriza­se por atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, retardo mental e crises convulsivas. O principal tratamento consiste em dieta restrita em FAL e uso de fórmula metabólica rica em aminoácidos, vitaminas e minerais e isenta em FAL. Embora não sejam deficientes em tetrahidrobiopterina (BH4), aproximadamente 30% dos pacientes com deficiência de FAH respondem à administração de BH4 com aumento do metabolismo de FAL para TIR. Dicloridato de sapropterina é a forma sintética do BH4 e administrado por via oral. TECNOLOGIA: Dicloridrato de sapropterina (Kuvan®). PERGUNTA: O uso de dicloridrato de sapropterina, isolado ou associado à dieta e uso de fórmula metabólica é eficaz e seguro quando comparado ao uso de dieta e fórmula metabólica sem BH4 em pacientes com FNC? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos 4 ensaios clínicos randomizados (ECR) e 8 ensaios clínicos abertos prospectivos. Os estudos, na sua grande maioria, incluíram pequeno número de pacientes dada a prevalência da FNC, os quais, possuíam idades (crianças, adolescentes e adultos) e manifestações fenotípicas (FCN clássica e leve) variáveis. Foram identificadas duas revisões sistemáticas. Entretanto, a que não apresentou meta-análise não foi considerada, pois priorizou-se relatar os dados dos estudos primários. Mesmo a segunda revisão sistemática com meta-análise incluiu somente 2 estudos e para a grande maioria dos desfechos considerados não foi possível estimar uma única medida de associação. Os 2 estudos dessa revisão sistemática também foram considerados individualmente no presente parecer. A maioria dos ensaios clínicos investigou prioritariamente o desfecho nível de FAL plasmática, com amostras compostas por adultos, adolescentes ou crianças. Tais estudos demonstraram que, em pacientes com FNC responsivos à sapropterina, o tratamento, na maioria das vezes em conjunto com a dieta, reduziu substancialmente a concentração plasmática de FAL, oferecendo, assim, um melhor controle dos níveis plasmáticos da mesma. Os ensaios clínicos que avaliaram o desfecho tolerância à FAL, em menor número, demonstraram um aumento dessa tolerância o suficiente para permitir uma dieta menos restritiva ou, em alguns casos, substitui-la (descontinuação da dietoterapia). Os principais eventos adversos descritos foram sintomas relacionados ao sistema nervoso (ex.: cefaleia, enxaqueca, dificuldade de concentração) e distúrbios gastrointestinais (vômito, diarreia, gastroenterite). De modo geral, os achados apontam para um perfil de segurança aceitável para doses que não ultrapassam valores de 20 mg/kg/dia, sendo avaliada na grande maioria dos estudos ainda por um curto espaço de tempo. Eventos adversos após mais de um ano de tratamento são menos estudados, ainda que alguns estudos tenham apresentado seguimentos longos, como 2 e 7 anos. Uma vez que a evidência disponível para os desfechos de benefício de maior relevância foi de qualidade moderada, existe recomendação fraca a favor da inclusão da sapropterina no SUS como tratamento complementar na FNC para pacientes responsivos à mesma. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi elaborado um modelo de impacto orçamentário para estimar os possíveis gastos decorrentes da incorporação do dicloridrato de sapropterina para tratamento da FNC no SUS em um horizonte temporal de 5 anos (2019 até 2023). Levando em consideração o custo anual das intervenções e a projeção do número de pacientes por intervenção, a incorporação da sapropterina geraria um impacto orçamentário incremental de aproximadamente R$ 79,3 milhões em 2019 e R$ 299,7 milhões após 5 anos (2019 a 2023). A análise de sensibilidade univariada estimou que o impacto orçamentário incremental da incorporação do dicloridrato de sapropterina pode variar de aproximadamente R$ 66,4 a R$ 102,58 milhões no primeiro ano e de R$ 251 a R$ 388 milhões ao longo dos cinco anos após a incorporação no SUS. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foi identificado um medicamento de substituição enzimática, Pegvaliase (PAL-PEG), em fase 3 de pesquisa clínica, com registro aprovado no FDA em 2018. RECOMENDAÇÃO INICIAL: Pelo exposto, a CONITEC em sua 69ª reunião ordinária, no dia 02 de agosto de 2018, recomendou a não incorporação no SUS da sapropterina para FNC. Considerou-se que não foram apresentadas novas e robustas evidências ou argumentos que respaldem a tecnologia. Além disso, os membros ressaltaram o alto custo da tecnologia frente à incerteza do benefício que ela representa. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 43/2018 foi realizada entre os dias 21/08/2018 a 10/09/2018. Foram recebidas 919 contribuições, sendo 63 (6,9%) pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 856 (93,1%) pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 63 contribuições recebidas de cunho técnicocientífico, 42 (67%) discordaram totalmente, dezessete (27%) discordaram parcialmente, um (2%) concordou totalmente e três (5%) concordou parcialmente da recomendação preliminar da CONITEC. Das 856 contribuições, 30 (4%) e quatro (1%) concordaram totalmente e parcialmente com a recomendação preliminar da CONITEC, respectivamente. Do restante, 105 (12%) discordaram parcialmente e 717 (84%) discordaram totalmente da recomendação preliminar da CONITEC. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela consulta pública o plenário recomendou a incorporação do dicloridrato de sapropterina para o tratamento de mulheres com fenilcetonúria, com teste de responsividade positivo ao medicamento, e que estejam no período pré-concepcional ou em período gestacional, mediante negociação de preço e conforme protocolo clínico e diretrizes terapêuticas do Ministério da Saúde. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 72ª reunião ordinária, no dia 8 de novembro de 2018, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação no SUS do dicloridrato de sapropterina para o tratamento de mulheres com Fenilcetonúria, com teste de responsividade positivo ao medicamento, e que estejam no período pré-concepcional ou em período gestacional. Foi assinado aos 08 (oito) dias do mês de novembro de 2018 registro de deliberação n° 390/2018 pela incorporação do medicamento dicloridrato de sapropterina ao SUS. DECISÃO: Incorporar o dicloridrato de sapropterina no tratamento da fenilcetonúria mediante negociação de preço e conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 78, publicada no DOU nº 241, seção 1, página 77, em 17 de dezembro de 2018.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: fenilcetonuria / Scientific evaluation report on the available evidence: phenylketonuria

INTRODUCCIÓN: La fenilcetonuria es una enfermedad congénita del metabolismo, causada en la mayoría de los casos por el déficit de la enzima hepática fenilalanina hidroxilasa responsable de transformar la fenilalanina a tirosina. Esto da como resultado concentraciones elevadas de fenilalanina y sus metabolitos, fenilacetato y fenilactato en la sangre. Además, al ser interferida la vía de transformación de fenilalanina en tirosina producto de que la fenilalanina hidroxilasa no se habrá formado bien, se traduciría en un retardo mental. La incidencia de fenilcetonuria es de 13.500 a 19.000 nacimientos en EE.UU. Este informe evalúa sapropterina para pacientes con fenilcetonuria que hayan mostrado responder a este tratamiento. Este tratamiento no cuenta con cobertura financiera en la actualidad. Sin embargo, los pacientes con fenilcetonuria cuentan con cobertura de alimentos y con un programa de screening neonatal. Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Sapropterina es una versión sintética de la 6R-BH4 natural, que es un cofactor de las hidrolasas de fenilalanina, tirosina y triptófano. La justificación de la administración de sapropterina en pacientes con fenilcetonuria que responde a BH4 (tetrahidrobiopterina) es aumentar la actividad de la fenilalanina hidroxilasa defectuosa y así aumentar o restituir el metabolismo oxidativo de la fenilalanina lo suficiente para reducir o mantener los niveles plasmáticos de fenilalanina, evitar o reducir aún más la acumulación de fenilalanina y aumentar la tolerancia a la ingesta de fenilalanina en la dieta. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se encontraron tres revisiones sistemáticas, las cuales incluyen dos estudios controlados aleatorizados. Además, se encontraron otros cinco estudios con diferente diseño. De acuerdo a esta evidencia, sapropterina podría reducir la concentración de fenilalanina en la sangre y además podría aumentar la tolerancia a la fenilalanina, ambos resultados con una certeza de evidencia baja. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Sustituto proteico y alimentos hipoproteicos, los cuales están actualmente cubiertos por el programa de alimentación complementaria, tanto en niños como en adultos. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se encontraron 3 revisiones sistemáticas (15­17) relevantes para la pregunta que se está intentando responder, dentro de las cuales se reportaron 2 ensayos controlados aleatorizados que abordaban la pregunta de interés. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: fenilcetonuria / Scientific evaluation report based on available evidence: phenylketonuria

INTRODUCCIÓN: La fenilcetonuria es una enfermedad congénita del metabolismo, causada en la mayoría de los casos por el déficit de la enzima hepática fenilalanina hidroxilasa, responsable de transformar la fenilalanina a tirosina, esto da como resultado concentraciones elevadas de fenilalanina y sus metabolitos, fenilacetato y fenilactato en sangre. Además la fenilalanina tendrá interferida su vía de transformación en tirosina, ya que la fenilalanina hidroxilasa no se habrá formado bien, lo que se traduce en un retardo mental. La incidencia de fenilcetonuria es de 13.500 a 19.000 nacimientos en EEUU. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: La información sobre los efectos de la Sapropterina está basada en dos estudios. El resumen de los resultados es el siguiente. Los resultados arrojan que existe un beneficio del tratamiento de la Fenilcetonuria con Sapropterina para pacientes que responden a la misma. El tratamiento resultó eficaz en disminuir considerablemente la concentración de Fenililanina en sangre y una tolerancia mayor a la misma. A pesar de lo anterior, cabe destacar que es necesario estudios que consideren la efectividad de la Sapropterina en el largo plazo, que estudie desenlaces finales y no solo intermedios. A pesar de que existen estudios que consideran un período relativamente largo de estudio, dando indicios de buenos resultados del tratamiento con Sapropterina, se necesitan estudios que aborden la investigación con mayor control sobre la población (ensayos aleatorios controlados) para evaluar la efectividad en el largo plazo con mayor certeza. Es también importante mayor investigación que genere evidencia sobre los efectos del tratamiento según sea la severidad de la enfermedad, ya que los estudios encontrados no permiten tales aseveraciones. EFICACIA DE LOS TRATAMENTOS: La información sobre los efectos de la Sapropterina está basada en dos estudios. El resumen de los resultados es el siguiente. Los resultados arrojan que existe un beneficio del tratamiento de la Fenilcetonuria con Sapropterina para pacientes que responden a la misma. El tratamiento resultó eficaz en disminuir considerablemente la concentración de Fenililanina en sangre y una tolerancia mayor a la misma. A pesar de lo anterior, cabe destacar que es necesario estudios que consideren la efectividad de la Sapropterina en el largo plazo, que estudie desenlaces finales y no solo intermedios. A pesar de que existen estudios que consideran un período relativamente largo de estúdio , dando indicios de buenos resultados del tratamiento con Sapropterina, se necesitan estudios que aborden la investigación con mayor control sobre la población (ensayos aleatorios controlados) para evaluar la efectividad en el largo plazo con mayor certeza. Es también importante mayor investigación que genere evidencia sobre los efectos del tratamiento según sea la severidad de la enfermedad, ya que los estudios encontrados no permiten tales aseveraciones.. EVALUACIÓN ECONÓMICA: Se encontró una evaluación económica para sapropterina y dos reportes del CADTH y NHS. La evaluación económica corresponde a un análisis de costo-utilidad, realizado en Egipto, donde se compara Sapropterina versus dieta libre de fenilalanina en pacientes con diagnóstico de fenilcetonuria. Los autores concluyen que Sapropterina, en Egipto, no presenta una buena relación precio-calidad en comparación a dieta libre de fenilalanina. El impacto presupuestario supera la disponibilidad del fondo, por lo que no se continúa con la evaluación. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, dado que su impacto presupuestario supera el 80% del fondo disponible, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: fenilcetonuria / Relatório de avaliação científica das evidências disponíveis: fenilcetonúria

INTRODUCCIÓN: La fenilcetonuria es una enfermedad congénita del metabolismo, causada en la mayoría de los casos por el déficit de la enzima hepática fenilalanina hidroxilasa (1,2), responsable de transformar la fenilalanina a tirosina, esto da como resultado concentraciones elevadas de fenilalanina y sus metabolitos, fenilacetato y fenilactato en sangre. Además la fenilalanina tendrá interferida su vía de transformación en tirosina, ya que la fenilalanina hidroxilasa no se habrá formado bien, lo que se traduce en un retardo mental. La incidencia de fenilcetonuria es de 13.500 a 19.000 nacimientos en EEUU. Las manifestaciones clínicas de la fenilcetonuria en los recién nacidos son raras, en general son asintomáticos y no puede causar síntomas hasta la infancia temprana. En los pacientes no tratados la enfermedad se manifiesta con la incapacidad intelectual, un área de cognición que es particularmente afectada es la función ejecutiva. Otros hallazgos incluyen anormalidades de la marcha y postura. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Sapropterina: es una versión sintética de la 6R-BH4 natural, que es un cofactor de las hidrolasas de fenilalanina, tirosina y triptófano. La justificación de la administración de sapropterina en pacientes con fenilcetonuria que responde a BH4 (tetrahidrobiopterina) es aumentar la actividad de la fenilalanina hidroxilasa defectuosa y así aumentar o restituir el metabolismo oxidativo de la fenilalanina lo suficiente para reducir o mantener los niveles plasmáticos de fenilalanina, evitar o reducir aún más la acumulación de fenilalanina y aumentar la tolerancia a la ingesta de fenilalanina en la dieta. La justificación de la administración de la administración de sapropterina en pacientes con deficiencia de BH4 es restituir los niveles deficitarios, restableciendo la actividad de la fenilalanina hidroxilasa (EMA). EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: La información sobre los efectos de la Sapropterina está basada en dos estudios. El resumen de los resultados es el siguiente. Los resultados arrojan que existe un beneficio del tratamiento de la Fenilcetonuria con Sapropterina para pacientes que responden a la misma. El tratamiento resultó eficaz en disminuir considerablemente la concentración de Fenililanina en sangre (3,4) y una tolerancia mayor a la misma. A pesar de lo anterior, cabe destacar que es necesario estudios que consideren la efectividad de la Sapropterina en el largo plazo, que estudie desenlaces finales y no solo intermedios. A pesar de que existen estudios que consideran un período relativamente largo de estudio (5), dando indicios de buenos resultados del tratamiento con Sapropterina, se necesitan estudios que aborden la investigación con mayor control sobre la población (ensayos aleatorios controlados) para evaluar la efectividad en el largo plazo con mayor certeza. Es también importante mayor investigación que genere evidencia sobre los efectos del tratamiento según sea la severidad de la enfermedad, ya que los estudios encontrados no permiten tales aseveraciones. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Dieta: Sustituto proteico y Alimentos hipoprotéicos. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: La información sobre los efectos de la Sapropterina está basada en dos estudios. El resumen de los resultados es el siguiente. Los resultados arrojan que existe un beneficio del tratamiento de la Fenilcetonuria con Sapropterina para pacientes que responden a la misma. El tratamiento resultó eficaz en disminuir considerablemente la concentración de Fenilalanina en sangre y una tolerancia mayor a la misma. A pesar de lo anterior, cabe destacar que es necesario estudios que consideren la efectividad de la Sapropterina en el largo plazo, que estudie desenlaces finales y no solo intermedios. A pesar de que existen estudios que consideran un período relativamente largo de estudio, dando indicios de buenos resultados del tratamiento con Sapropterina, se necesitan estudios que aborden la investigación con mayor control sobre la población (ensayos aleatorios controlados) para evaluar la efectividad en el largo plazo con mayor certeza. Es también importante mayor investigación que genere evidencia sobre los efectos del tratamiento según sea la severidad de la enfermedad, ya que los estudios encontrados no permiten tales aseveraciones. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, dado que su impacto presupuestario supera el 80% del fondo disponible, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.